Slovenská vedkyňa v Izraeli: Všetci sa boja, že antibiotiká prestanú úplne fungovať. Nové sa vyvíjajú oveľa pomalšie, než treba

Úmrtia na baktérie odolné proti antibiotikám sa dejú, akurát nie sú také očividné. Štúdie dokazujú, že niektoré ochorenia alebo nedostatky, ako napríklad alergie, môžu súvisieť s tým, či sa dieťa narodilo cisárskym rezom alebo prirodzene. Ak sa bude frekvencia rezistencie zvyšovať, aj bežnejšie operácie sa stanú nebezpečnými. Práve teraz pracujeme na štúdii, ktorá by poskytla riešenia, prezrádza vedkyňa Marta Lukačišinová, ktorá pôsobí na Technione v Izraeli.

Je rezistencia baktérií na antibiotiká tichou pandémiou?

Jednoznačne je to závažný a celosvetový problém. Vedci v nedávnej štúdii, ktorú zverejnil časopis Lancet, vypočítali, že len v roku 2019 zomrelo v dôsledku infekcie rezistentnou baktériou skoro päť miliónov ľudí a 1,27 milióna týchto úmrtí sa dalo pripísať špecificky ich odolnosti voči antibiotikám. Úmrtia na baktérie odolné proti antibiotikám sa dejú, akurát nie sú také očividné.

Táto rezistencia sa delí na prirodzenú a získanú. Je pre nás väčším problémom získaná rezistencia?

Obe môžu byť problémom. Prirodzená rezistencia je predvídateľnejšia, lebo záleží len od druhu baktérie, ktorý infikuje, a druh baktérie sa ľahšie odhadne alebo laboratórne určí. Získanú rezistenciu nemá baktéria prirodzene a každá infekcia, povedzme spôsobená E. coli, môže mať iný rezistenčný profil, preto sa ťažšie určuje, či na ne zaberie konkrétne antibiotikum. Môžeme to len zmerať, čo zaberie určitý čas a práve ten môže rozhodnúť o živote.

Napríklad?

Pri sepse (otrave krvi) často nie je čas čakať na výsledky rozboru. Rezistencie môžu byť pre rôzne patogény rôzne a treba vybrať antibiotikum skôr, ako to dokážeme zistiť.

Máme aj baktérie, ktoré neškodia?

Áno, takých baktérií je veľmi veľa. V štúdii z Lancetu zistili, že najviac úmrtí má na svedomí baktéria E. coli. Tento druh má väčšina ľudí v čreve a je neškodný. Dokonca môže aj pomáhať. Rôzne konkrétne kmene tohto druhu sa však veľmi líšia v tom, či sú nebezpečné, v akom čase a pre koho. Baktérie sú v rôznej hustote na všetkých možných povrchoch, v oceánoch či v pôde. Počet unikátnych génov baktérií v ľudskom organizme je odhadom stonásobne vyšší než počet génov, ktoré má človek sám. Každý gén môže plniť inú funkciu a niektoré z nich sú dokonca nevyhnutné pre náš život.

Ako sa baktérie dostanú do ľudského tela?

Plod sa nachádza v zásade v sterilnom prostredí. Až pri pôrode príde novorodenec do kontaktu s baktériami, ktoré ho začnú kolonizovať. Tento proces je dôležitý pre správne nastavenie a ďalší vývin ľudského mikrobiómu. Štúdie dokazujú, že niektoré ochorenia alebo nedostatky, ako napríklad alergie, môžu súvisieť s tým, či sa dieťa narodilo cisárskym rezom alebo prirodzene. Ak sa dieťa narodí klasickou cestou, rôznorodá komunita baktérií od mamy, ktoré ho začnú kolonizovať, je zdravšia než tie z nemocničného prostredia.

Zdá sa, že spôsob narodenia zohráva v našom zdraví významnú úlohu. V januárovom rozhovore s obezitológom som sa dozvedela, že ak príde dieťa na svet prirodzenou cestou, má v dospelosti
nižšiu šancu trpieť obezitou.

Presne tak, v skutočnosti je spôsob pôrodu dôležitý práve kvôli jeho vplyvu na zloženie mikrobiómu. Baktérie žijúce na človeku spĺňajú obrovské množstvo funkcií – nielen metabolické, ako pri obezite, ale aj hormonálne či imunitné. Ideálne by bolo vedieť ho cielenie meniť aj v dospelosti tak, aby to pomáhalo proti obezite či imunitným ochoreniam.

Vráťme sa späť k patogénom a baktériám. Aj jediná rezistentná baktéria teda môže spôsobiť problém?

V princípe áno, lebo baktérie sa za priaznivých okolností vedia rýchlo množiť a dokonca si môžu medzi sebou aj vymieňať rezistentné gény. Ak má nejaká neškodná baktéria v našom tele rezistenciu, môže tento rezistentný gén preniesť na patogén. Ten bude potom patogénny a aj rezistentný. Najlepšie by bolo, keby bolo rezistentných génov všade čo najmenej.

Zdá sa, že trend je presne opačný. Podľa spomínanej štúdie zabila odolnosť proti antibiotikám v roku 2019 viac ľudí než HIV a malária dohromady. Ide o rýchlejší postup, než sa predpokladalo?

Je ťažké určiť, ako presne sa odolnosť mení v čase, keďže štúdie zvyknú mať rôzne metodológie. Táto štúdia bola zrejme presnejšia než predchádzajúce a jednoznačne ide o vysoké číslo. Napriek tomu sa nové antibiotiká vyvíjajú oveľa pomalšie, než je treba.

V rozvojových štátoch zomiera približne 23 ľudí na stotisíc, v Európe je to polovičný počet. Čo sa stane, ak bude táto rezistencia nekontrolovaná?

Všetci sa boja toho, že antibiotiká prestanú zaberať. Ak sa bude frekvencia rezistencie zvyšovať, aj bežnejšie operácie sa stanú nebezpečnými. Operovať nemožno úplne sterilne a infekciu môžu spustiť aj baktérie z toho istého človeka. Úspech veľkej časti operácií závisí od toho, aby antibiotiká zaberali.

V súvislosti s vojnou na Ukrajine varujú viaceré organizácie pred šírením multirezistentnej tuberkulózy. Mohlo by sa stať, že sa napríklad pri liečbe TBC dostaneme do predantibiotickej éry?

Zrejme sa to môže stať, ale radšej som optimistka (úsmev). Venujem sa výskumu rezistencie baktérií na antibiotiká a vidím veľa kreatívnych riešení. Neviem však, ktoré z nich zafunguje a ako rýchlo.

Aké riešenia vidíte?

Baktéria nie je odolná voči všetkým antibiotikám naraz. Často je to len o tom vybrať správne antibiotikum. Práve teraz pracujeme na štúdii, ktorá by poskytla riešenia. Predbežné výsledky hovoria o tom, že je možné úspešne personalizovať, aké antibiotikum komu dať, aby malo väčšiu šancu byť účinné voči danej infekcii aj bez toho, aby sa konkrétny patogén musel izolovať a rezistencia priamo zmerať. Lieky sa dajú tiež špecificky kombinovať, buď medzi sebou, alebo s inými zlúčeninami, aby boli účinnejšie napriek rezistencii. Ďalším riešením sú bakteriofágy, vírusy infikujúce baktérie. Tie tiež dokážu zabíjať presne tie baktérie, ktoré treba a dajú sa „vycvičiť“ špecificky proti najrezistentnejším kmeňom.

Náš imunitný systém bojuje proti baktériám aj peptidmi, ktoré sa dajú syntetizovať. Peptidy sú väčšinou drahšie na výrobu ako antibiotiká, ale je možné, že sa budú dať použiť na veľa rôznych baktérií a oveľa ťažšie by sa proti nim mohla tvoriť rezistencia.

V neposlednom rade sa veľa hovorí o znižovaní používania antibiotík, lebo každé ich užívanie zvyšuje výhodu tých rezistentných.

Toto vysvetlite, prosím.

Keď sa baktérie vystavia pôsobeniu antibiotika, náchylné baktérie zahynú, ale odolné sa množia. Vystavenie sa aj malému množstvu antibiotika alebo ich opakované užívanie potom urýchľuje výber rezistentných baktérií.

Už viackrát ste načrtli, že trvá dlho dopracovať sa k novým účinným antibiotikám. Prečo?

Jednou príčinou je, že sa už vyvinulo veľa antibiotík. Liečivo musí používať mechanizmus, ktorý sa nachádza v bakteriálnej bunke, ale chýba v ľudskej bunke, a snaží sa tento mechanizmus pokaziť tak, aby to neuškodilo človeku. S baktériami máme spoločné prekvapivo veľa.

Ďalší problém je ekonomický. Farmaceutické firmy nemajú až taký veľký záujem vyvíjať nové antibiotiká. Ich výskum je veľmi drahý a po pár rokoch majú veľkú šancu prestať fungovať, ak sa na ne vyvinie rezistencia. Staré antibiotiká navyše stále relatívne dobre fungujú a sú lacné. Dôraz na ich výskum však rastie. Ak začneme vyvíjať nové lieky, až keď úplne všetky typy stratia účinok, bude už neskoro.

Zhodnime sa na tom, že výskum nových liekov nie je jediná možnosť, ako bojovať proti odolnosti baktérií. Antibiotiká však užívať potrebujeme. Ako minimalizovať riziká?

Jedným zo spôsobov je pohrať sa s tým, aké antibiotikum komu predpísať. Treba dobre odhadnúť, na ktoré antibiotiká bude mať daná baktéria rezistenciu, a následne podať liek, pri ktorom je najmenšia šanca, že nebude na baktérie fungovať. V našej pracovnej skupine v Izraeli vyvinuli algoritmus, ktorý to dokáže prípad od prípadu. Použili dáta od poskytovateľa zdravotnej starostlivosti, ktorý dostáva klinické vzorky od dvoch miliónov pacientov.

Tieto vzorky sa spracúvajú centrálne. Algoritmus zoberie do úvahy vek pacienta, jeho pôvod aj to, aké antibiotiká používal v minulosti. Následne odporučí, aké antibiotiká by mohli na danú infekciu fungovať ešte predtým, než sa rezistencia naozaj zmeria na skutočnej infekcii. Získame k dobru asi dva dni.

Čiže výsledky tohto algoritmu sú sľubné.

Výsledky s použitím algoritmu sú natoľko dobré, že poskytovateľ zdravotnej starostlivosti v praxi nariadil jeho používanie asi dva roky po publikovaní článku. Lekári teraz dostávajú odporúčanie, aké antibiotikum by mali danému pacientovi predpísať, na základe elektronických dát, ktoré algoritmus vyhodnotí. Výsledné rozhodnutie je však na lekárovi, ktorý vezme do úvahy aj tie okolnosti, na ktoré algoritmus možno neprihliadal.

Na čo sa zameriavate v štúdii konkrétne vy s kolegami?

V tomto výskume sa zmeralo, že keď sa podá antibiotikum, zvyšuje sa výhoda rezistentných baktérií a tie môžu prevážiť nad tými, ktoré nie sú rezistentné. Veľa sa hovorí o tom, že časté používanie antibiotík globálne znižuje ich účinnosť. Teraz sa však ukázalo, že veľmi silná selekcia existuje aj v rámci jedného človeka. Ak si človek vezme konkrétne antibiotikum, zvyšuje sa šanca, že pol roka až rok po tom bude jeho infekcia rezistentná na to konkrétne antibiotikum, ktoré užíval.

Čo to znamená?

Každý človek má v sebe odlišnú komunitu baktérií, ktoré môžu spôsobiť infekciu. Túto komunitu formuje veľa faktorov vrátane antibiotík, ktoré niekto berie. Každým užívaním lieku sa zvyšuje výhoda tých baktérií, ktoré sú naň rezistentné. Keďže táto skupina baktérií je u každého človeka iná, personalizovaný výber antibiotík môže pomôcť. Ďalšie zistenie hovorí o tom, že ak má niekto infekciu rezistentnú napríklad na antibiotikum ciprofloxacín, má aj o niekoľko rokov neskôr vysokú šancu mať rezistenciu na to konkrétne antibiotikum. Je to personalizované a relatívne dlhodobé.

Ja sa snažím nahliadnuť do tejto komunity potenciálne infekčných baktérii a zistiť, ako a čo na nich merať, aby to bolo čo najviac nápomocné pre personalizovaný výber antibiotika. Podarilo sa nám získať širokú kolekciu vzoriek z črevných baktérií (tam si myslíme, že sa skrýva tá relevantná komunita) a z baktérií spôsobujúcich infekciu močových ciest od tých istých ľudí. Chceme zmerať, o koľko lepšie by sa dalo predpísať antibiotikum, ak by sme vedeli, aké rezistencie existujú v ľudskom čreve. Sekvenujem vzorky, aby som zistila, aké rezistentné gény obsahuje a porovnávam ich s infekciami, pričom beriem do úvahy, aké antibiotiká sa danému človeku v minulosti predpísali.

Ako dlho už tento výskum robíte?

Dva a pol roka. Predbežné výsledky hovoria, že rezistencia je asociovaná. Dúfam, že o rok alebo dva si to budete môcť aj prečítať v publikácii.

Nebrať príliš často antibiotiká a dbať o to, aký typ pacientom predpisovať, sú ľudské aspekty, ktorými môžeme globálne znížiť rezistenciu baktérií na tieto lieky. Rezistentné mikroorganizmy sa však môžu šíriť aj inými cestami – prostredníctvom zvierat.

Pri dobytku sa používajú antibiotiká nielen na liečbu infekcií, ale aj preventívne a údajne aj preto, aby zvieratá rýchlejšie rástli, hoci mne to nedáva zmysel.

Prečo vás ako vedkyňu prekvapuje, že by sa antibiotiká používali aj na rast?

Zmeralo sa, že užívanie antibiotík pri zvieratách naozaj podporuje rast. Ale veľmi sa nevie prečo, až teraz vychádzajú články, ktoré navrhujú konkrétne mechanizmy. Antibiotiká majú selektívne zabíjať baktérie a neovplyvňovať hostiteľské bunky. Jedna teória je, že nejakým spôsobom zmenia mikrobióm zvieraťa tak, že to má efekt na rast. Dôležité však je, že antibiotiká bez ohľadu na to, aký je dôvod na ich používanie, spôsobujú, že rezistentné baktérie majú výhodu. Pred pár rokmi vyšli štúdie, ktoré ukázali, že tento prenos rezistencie zo zvierat na ľudí je možný.

Čiže chýba medzidruhová bariéra a baktérie sa šíria zo zvierat na ľudí?

Problém je aj ten, že nemusí ísť o tú istú baktériu. Rezistentné mikroorganizmy si totiž vedia vymieňať gény. Z druhu, ktorý veľmi dobre kolonizuje kravy, dokáže rezistencia preskočiť na druh, ktorý veľmi dobre infikuje ľudí. Tento jav skúmajú v početných štúdiách, lebo veľmi veľa humánnej rezistencie je práve z takýchto pohyblivých génov. Keby sme o tom viac vedeli, dokázali by sme oveľa účinnejšie zabrániť tomu, aby nejaký zlý patogén získal veľmi silnú rezistenciu.

Svoj diel zodpovednosti za silnejúcu rezistenciu baktérií na antibiotiká by vraj malo prebrať aj poľnohospodárstvo, a to kvôli nadmernému používaniu antimikrobiálnych pesticídov.

Áno, v poľnohospodárstve sa používajú pesticídy účinné aj proti baktériám. Vzniká ten istý problém. Baktéria, ktorá je nevyhnutne na zelenine, ktorú človek konzumuje, má väčšiu šancu byť rezistentná proti pesticídom, ktoré boli na ňu použité. Stáva sa, že rezistencia proti pesticídom funguje aj proti antibiotikám a zase je to spôsob, ako sa rezistencia dostane do ľudského tela.

Bude v roku 2050 antibiotická rezistencia príčinou úmrtia číslo jeden?

Neodvážim sa predpovedať. Veľmi dúfam, že niektorá z vymenovaných metód uspeje a bude sa to dať zvrátiť. Na druhej strane viem príliš veľa o možnostiach šírenia rezistentných génov, aby som povedala, že to tak určite nebude.